学以致用 | 如何判断现有技术对药物异构体专利技术启示认定的影响

一、案例编号

（2020）最高法知行终475号

标准条款

《企业知识产权管理规范（GB/T 29490—2013）》

8.1立项

c）进行知识产权风险评估，并将评估结果、防范预案作为项目立项与整体预算的依据。

本期导读

近几年来，我国日益重视手性药物的手性对映体的研究，相对于其消旋化合物，一些经典药物化合物的单一异构体也逐渐被发现具有更好的药物应用前景。那么，要如何判断单一异构体相对于其消旋体是否具有创造性，以及现有的技术文件是否足够破坏单一异构体的创造性？本案或许能带给您有益的启发。

二、判决书原文要点

背景信息

乙公司系“左旋A化合物在制备抗厌氧菌感染药物的应用“的发明专利的专利权人。

甲公司认为该专利不具备创造性并提出无效申请，其理由包括：美国FDA指导文件和我国食品药品监督管理局均要求对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品，对于外消旋的药物要提供立体异构体的详细生物活性和毒性学研究的数据，因此，将消旋A化合物拆分为单一异构体并研究其活性和毒性是必然的研究方向和研究方法。

三、判决书（节选）要点：

甲公司主张，美国FDA指导文件和我国食品药品监督管理局均要求对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品，对于外消旋的药物要提供立体异构体的详细生物活性和毒性学研究的数据，因此，将消旋A化合物拆分为单一异构体并研究其活性和毒性是必然的研究方向和研究方法。对此，本院认为，美国FDA指导文件和我国食品药品监督管理局的要求主要是一般性的要求和指引，涉及左旋A化合物这一单一对映体的药用用途发明的创造性判断时，应当结合上述文件及要求的时间、具体内容以及消旋A化合物的特点、特性、本领域技术人员的认知等因素，全面、综合考虑现有技术是否给出了具体、明确的指引。

首先，A化合物并不属于美国FDA指导文件和我国药品审评中心要求的必须研究活性和毒性的手性对映体。美国FDA指导文件倡导在含有手性因素的新药开发时，倾向于开发单一的对映体产品，应在体外、体内系统比较异构体的主要药理活性。我国也日益重视手性药物的手性对映体的研究，在本专利申请日前，我国药品审评中心也提出手性药物应当加强原料的光学纯度控制，对于一类光学异构体药物，提供各光学异构体的药效及毒性试验材料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。根据前述文件及要求，在立体异构体新药开发时，两国均倡导加强对单一异构体的研究和分析。但是，在案证据显示，A化合物早在20世纪70年代就已问世，也已经作为四类新药在我国上市，因此，消旋A化合物并不属于拟开发的新药，其无需按照新药开发的要求提供单一手性对映体的药效及毒性试验。故对于消旋A化合物，本领域技术人员并不是必须研究左旋、右旋A化合物的药效及毒性。

其次，基于A化合物的毒性特征，本领域技术人员缺乏改进的动机。美国FDA指导文件指出，并非所有的外消旋体均要对单一对映体进行毒理学评估，只有在出现了药理作用以外的非预期毒性作用等情形时，才必须对单一对映体分别进行毒性研究，以确定毒性的来源。如前所述，证据1公开了消旋A化合物临床疗效确切、用药安全、毒副作用低等特性，可见，消旋A化合物在临床使用剂量时并没有出现严重的毒副作用，按照美国FDA指导文件的指引，此种情况的消旋药物，并不属于必须要对单一手性对映体毒理进行分析的情况。

再次，对光学异构体进行拆分使用并不是硝基咪唑类药物通常的改进方向。对于药物来说，其化学活性既体现为治疗活性，也体现为毒性/副作用。本领域技术人员想降低已知药物的毒性，可以通过改变化合物的结构，从而影响其化学性质和理化性质，通过制剂手段改变其给药途径和/或在体内代谢过程等多种研发思路。选择光学异构体仅仅是其中可能存在的一种思路。对于硝基咪唑类药物而言，乙公司无效行政阶段提交的证据可以证明，硝基咪唑类药物的药效基团为分子结构中的硝基，硝基的还原不仅是药理作用产生的基础，也是毒性产生的主要原因。甲硝唑、替硝唑和A化合物在咪唑环上都有硝基而侧链不同，其药效和毒性相似但强弱有所不同。因此，基于硝基咪唑类药物已知的构效关系，本领域技术人员为了降低A化合物的毒性，通常的研发思路是对其咪唑环结构进行改造，尤其侧链上的改造，选择光学异构体进行拆分使用并不是此类药物通常的做法。而硝基咪唑类药物数十年发展历程也印证了这一思路。

最后，对于药物用途专利而言，在判断创造性时，应当全面、综合考虑现有技术是否给出了具体、明确的指引。由于现有化合物数量巨大、活性/毒性差异又大，最终能成为药物的少之又少。本领域技术人员在缺乏具体、明确指引的情况下，通常没有动机对该化合物及化合物对映体进行相关研究。对于已经上市的消旋A化合物药物，判断本领域技术人员会不会或要不要对其手性对映体进行研究，会不会在研究手性对映体活性的同时，研究其毒性，需要结合现有技术的整体状况来判断。如果现有技术只是给出了本领域一般的研究方向或者存在相反的技术教导，并没有关于研究手性对映体的毒性明确、具体的技术启示，仅据此认定现有技术给出相应技术启示，容易产生后见之明的危险，低估发明的创造性。